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　　科學(xué)靈感可來自任何地方--一個人，一件事，甚至是一次失敗的實驗。但是沒有什么比悲劇情感的發(fā)生更能有力的去推動創(chuàng)新。至少Melton的例子說明了這一點。哈佛干細胞研究院的副主任是目前研究不可治愈的疾病的領(lǐng)軍人物之一，他的主要成就是質(zhì)疑人們在生物和人類生長發(fā)育方面的固有觀念。

　　但是將Melton帶入干細胞研究領(lǐng)域的是一件很偶然的經(jīng)歷，這一經(jīng)歷使他在17年之后仍在尋找問題進行研究。他的兒子Sam在六個月大的時候生病了，他和妻子都以為是感冒。Sam醒來時伴有噴射性嘔吐，不久呼吸變短變淺。幾個小時后，他開始面色灰暗，Malton和妻子Gail帶著孩子去了急診室。在那個下午剩下的時間里，醫(yī)生在不停的做檢查，試圖找出是哪里出了問題。“那真是恐怖的一天。”Melton說。

　　直到晚上一個護士想到檢查孩子的尿液，才得出了診斷。這個小男孩的血糖偏高，他患了1型糖尿病。像現(xiàn)在一樣，那時這個疾病是不能治愈的，像Sam這樣的患者需要自己來執(zhí)行胰腺的職能—記錄消耗多少血糖并使用胰島素泵抑制過高的血糖。這個診斷不僅改變了Sam的生活，也改變了他的父母和姐姐Emma的生活。在Sam的整個童年，Gail每天晚上每隔幾個小時就要起來測量他的血糖，血糖濃度過低時喂他吃糖，過高時注射胰島素。“我想，這樣就沒法生活，”Melton說。“我決定不再袖手旁觀。我決心要做些什么。”

　　盡管他是一個受到良好訓(xùn)練的兩棲動物發(fā)育的分子生物學(xué)家，但是Melton仍然開始了他今天所追求的工作：試圖通過干細胞得到產(chǎn)胰島素細胞。“那是一件非常大膽的事，因為那時他的事業(yè)已達到高峰，”Gail說，“他把研究胰腺的書帶回家，逐一研究。”二十年以后，Melton認為干細胞將是糖尿病和其他機制不清的疾病進行治療甚至治愈的關(guān)鍵。

　　Melton的信心來自干細胞科學(xué)的非凡發(fā)展，這些發(fā)展給一些病的突破性治療進展帶來了新希望，比如糖尿病，帕金森和心臟病。Melton和世界上其他實驗室中冰箱和保溫箱里在培養(yǎng)皿中保存的細胞與兩年前得到的干細胞是如此的不同，以至于甚至那些在生物革命中起領(lǐng)銜作用的科學(xué)家們在學(xué)習(xí)或在某些情況下進行重新學(xué)習(xí)發(fā)育的規(guī)律的過程中創(chuàng)造了很多奇跡。直至最近，這個領(lǐng)域要么重新研究的是胚胎干細胞—一種從胚胎中提取的可塑性很強可轉(zhuǎn)化為人體二百多種組織的任何一種的細胞，要么重新研究的是與病人更為嚴(yán)格的成人血緣關(guān)系--從成熟器官或皮膚上提取的細胞對特異性組織配型更加嚴(yán)格。一月二十三號，在接近十年的準(zhǔn)備之后，食品藥品管理局批準(zhǔn)了第一個胚胎干細胞治療少數(shù)因脊髓損傷導(dǎo)癱患者的臨床實驗。

　　但如今這一領(lǐng)域已不止于胚胎或者成人干細胞，它已擴展到再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的邊緣。作為先驅(qū)，Melton在哈佛的實驗室?guī)碜钚骂愋偷母杉毎?，它們不再依賴胚胎，更接近臨床，使患者真正受益。去年夏天，Melton用另一個新的發(fā)現(xiàn)震驚了科學(xué)界，他發(fā)現(xiàn)通過將一種完全分化的細胞逆轉(zhuǎn)后能夠產(chǎn)生新種群，這樣就能簡單地生成另一種干細胞，并同時避免全部細胞都生成干細胞。“如果我現(xiàn)在還是個高中生，我不能想到還有什么比干細胞更加有趣，”Melton說，“這太酷了。我們提出一個又一個問題來開啟人體細胞的潛能，這真是讓人驚奇。”

　　一場戰(zhàn)斗

　　1963年加拿大研究者Ernest McCulloch和James Till第一次證明了血液中干細胞的存在，我們體內(nèi)潛在的力量才顯現(xiàn)出來。細胞有能力分裂并產(chǎn)生后代，其中一些會死亡，其他的可以自我再生。一對經(jīng)輻射的小鼠，已被摧毀了免疫細胞。然后向動物脾臟內(nèi)注射多向分化潛能的骨髓細胞，結(jié)果驚奇的發(fā)現(xiàn)在每個注射點都形成了一個細胞團。每個群落最后都形成了一個獨立的干細胞，干細胞再分化成為新的血細胞。

　　35年后，這個發(fā)現(xiàn)使得在威斯康星大學(xué)的James Thomson于1998年分離出第一個人的胚胎干細胞。這一里程碑似的事件反過來又激發(fā)了研究人員去考慮引導(dǎo)這些細胞的空白板最終替代那些已經(jīng)受到損壞或是正由于疾病而被清除掉的細胞。其關(guān)鍵在于找到恰如其分的培養(yǎng)方案和營養(yǎng)成分去誘導(dǎo)干細胞成為心臟細胞，神經(jīng)元細胞，產(chǎn)胰島素細胞或是其他的細胞。所有的研究者都清楚，盡管這一過程可能要持續(xù)數(shù)十年，但是新的治療方法的確即將出現(xiàn)。

　　此后，在2001年，一切發(fā)生了變化。被遺棄的胚胎的使用使得胚胎干細胞研究在美國變得相當(dāng)矛盾。Bush總統(tǒng)引用道德觀念來限制國家基金支持人類胚胎干細胞的研究。在這種新的政策下，美國政府的投資可能會僅僅被用于研究已經(jīng)存在的各種胚胎干細胞系，他們當(dāng)中許多已經(jīng)被證明為沒有可信性的。

　　這一決定將一些著名的科學(xué)家趕到了國外，有的去了英國，有的去了新加坡還有一些去了中國，那里的政府較美國更樂于接受這樣的研究。其他的一些仍然留在美國的科學(xué)家由于缺少資金而將他們的注意力從胚胎轉(zhuǎn)向了成年干細胞。聯(lián)邦支持的科學(xué)家們，像Melton這樣能夠繼續(xù)胚胎研究的人被迫采取復(fù)雜繁瑣的系統(tǒng)去他們的細胞培養(yǎng)和儀器進行標(biāo)記和分類，從而說明政府的資金沒有用于培養(yǎng)禁止的細胞，這也說明了政府支出的用于研究的資金一點也沒有用于被禁止的工作中。

　　即使在布什政府限制干細胞研究的黑色日子里，Melton也仍然幫助這一領(lǐng)域向前發(fā)展，繼續(xù)培養(yǎng)細胞，并使之進入實驗室。

　　那種日子可能快要結(jié)束了。Barack Obama承諾說要取消這一禁令，并支持干細胞領(lǐng)域負責(zé)任的研究。對于科學(xué)家而言，Melton說這就意味著我們可以停止這種愚昧的做法。

　　盡管這一改變非常受歡迎，但是現(xiàn)在卻不如之前那么迫切了，這首先是由于像Melton這樣的科學(xué)家的貢獻。胚胎干細胞用于臨床仍然是治療疾病的金標(biāo)準(zhǔn)的同時，下一代的干細胞的最新技術(shù)可能很快會替代老的技術(shù)。

　　戰(zhàn)士

　　從外貌和行為舉止上來看，Melton是一個典型的教授，說話和風(fēng)細雨并善于思考，看起來是一個導(dǎo)師而并非是一個行為怪誕的人。他生長在芝加哥的南部，對動物的發(fā)育很感興趣，這一好奇心驅(qū)使他1975年在伊力諾依大學(xué)獲得了生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，隨后在劍橋大學(xué)利用Marshall獎學(xué)金獲得了歷史哲學(xué)科學(xué)的第二學(xué)位。Melton又在John Gurdon爵士的指導(dǎo)下在劍橋大學(xué)獲得了哲學(xué)博士學(xué)位，其研究成果是首次克隆了青蛙。在哈佛大學(xué)，Melton經(jīng)常教一門有關(guān)科學(xué)倫理的非常受歡迎的課程，在這門課上，他經(jīng)常用他對邏輯熱忱的感受來激勵學(xué)生。當(dāng)在這門課上討論到胚胎干細胞研究在道德上的意義時，Melton邀請了美國天主教主教協(xié)會的Richard Doerflinger來闡述一些反對這一研究領(lǐng)域的觀點。Melton問Doerflinger他是否認為一天的胚胎和一個6年的小孩在道德上是等同的；當(dāng)Doerflinger回答是的時候，Melton反對的問為什么社會接受了冷凍胚胎而不接受冷凍6歲的小孩。

　　很明顯，Melton沒有在這個戰(zhàn)斗中退縮。在這個十年的前半期華盛頓加強了干細胞研究反對力度，他決定作出行動，為仍然是美國干細胞協(xié)會的成員提供支持。盡管整個領(lǐng)域內(nèi)能夠作出巨大的進步是沒有說服力的，因為這些成果是依賴于一些質(zhì)量受到質(zhì)疑的細胞系得到的結(jié)果，但是在2004年他還是用了

　　他制造了多于70個新的胚胎細胞，并由此免費的將3000個復(fù)制品分配給美國各個地方的科學(xué)家。

　　加州理工學(xué)院再生醫(yī)學(xué)院的院長Alan Trounson說“Doug在沙子上畫了一條線。”，這個學(xué)院負責(zé)向各州分配用于干細胞研究的費用。“他將桌子轉(zhuǎn)向了行政機構(gòu)，而這一行政機構(gòu)通過觀念上我們認為不正確的觀點令人難以置信反對干細胞研究并展示說明我們不準(zhǔn)備忍受正在出現(xiàn)的研究領(lǐng)域。”另外，Melton的動機不僅是職業(yè)的而且也是非常個人的。Bush宣布他的禁令兩個月后，Melton 14歲的女兒Emma也接到了獲得1型糖尿病的診斷結(jié)果。

　　在某種程度上由于美國的限制性政策，研究干細胞的力量轉(zhuǎn)移到了國外。2004年，韓國研究者Hwang Woo Suk宣布他使用簡化的克隆方法從健康人體內(nèi)首次獲得胚胎干細胞，并次年從患者體內(nèi)獲得。后者意味著心臟病患者可以不必擔(dān)心注射而獲得一個健康的新的心臟。

　　這個消息很轟動—但它卻是個謊言。2006年，Hwang承認他在結(jié)果中摻假。(2008年Melton的同事最終在Kevin Eggan的HSCI從患者體內(nèi)獲得了胚胎干細胞)。雖然Hwang被社會所唾棄，但他的方向是正確的。Melton和其他人試圖去做韓國科學(xué)家宣稱他們已經(jīng)做過的—從患者體內(nèi)獲得新的細胞群落。這個過程的關(guān)鍵是要有新鮮的高質(zhì)量的人體卵細胞，卵細胞取自患者體內(nèi)，可分化為皮膚細胞。然而，要建立一個這樣的細胞庫，事實證明是不可能的。干細胞提取是侵入性操作并有一定的風(fēng)險，在麻省禁止有償捐獻卵細胞后，

　　Melton也面臨著很多政治壓力。2004年，加州的選民通過了一項30億美元的胚胎干細胞研究項目。這威脅到了西部干細胞協(xié)會的科學(xué)家們，Melton同時也在心理上悉心關(guān)照他的“兄弟連”。“我試著在這兒建一個繭，”他說，“告訴人們你的工作重點在科學(xué)上，別管政客們說了什么。”那時，Melton的團隊是國內(nèi)少數(shù)的幾個還在研究胚胎干細胞的團體之一并且是領(lǐng)軍人物，在將極敏感的細胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)胰島素細胞的艱難道路上，他們已克服了種種困難。作為一個科學(xué)家和一個父親，Melton仍然相信，聯(lián)邦政府的限制性政策是行不通的。他仍然堅持“科學(xué)的意義是如此重要以至于它將改變政治。”

　　然而在那時，令人驚奇的是，事實的確這樣。2006年6月一個日本謙虛的研究人員在多倫多舉行的干細胞研究國際協(xié)會會議上宣布了一個令人震驚的消息。Shinya Yamanaka平靜地描述了一項研究，在這項研究中他利用小鼠的皮膚細胞作為材料，并把這些細胞和30個對發(fā)育有重要作用的基因混合在一起形成了不同的遺傳型。當(dāng)他找到了其中4個最有用的基因并且將它們通過反轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)入細胞中時，他能夠逆轉(zhuǎn)這些細胞并能夠使他們重新變回到胚胎樣的狀態(tài)，而且不會一直持續(xù)胚胎細胞。他告訴聽眾，這4個基因是所有基因當(dāng)中能夠用來撤銷復(fù)雜遺傳型所必需的。不需要卵細胞，不需要胚胎細胞。難道它真的可以這么容易？難道這一關(guān)于胚胎干細胞的爭論現(xiàn)在正在被提出？這一突破的參與者Melton說：“這毫無疑問是一個意外”。

　　一年之后，Yamanaka繼續(xù)他的工作，據(jù)報道成功逆轉(zhuǎn)人類皮膚細胞。在同一時間，威斯康辛州的Thomson使用不同的雞尾酒基因法取得了相同的成就。伴隨著這些成果的出現(xiàn)，大家都知道了誘導(dǎo)多向分化潛能干細胞(iPS細胞)突然成為了現(xiàn)實。不要在意充滿挫折的易變的獲得胚胎干細胞的過程，這是任何分子生物學(xué)的研究生可以做到的。“我們發(fā)現(xiàn)有人可以成功進行逆轉(zhuǎn)。我們想從今往后將會產(chǎn)生新的一代研究者，”在HSCI，Melton的副主管Dr. David Scadden說，“Yamanka扔了一枚手榴彈，所有的門都打開了。”

　　干細胞之外

　　Melton就是這么一個人，在邁過這些門之前他不愿浪費任何時間。iPS細胞技術(shù)是對細胞的終極操作。研究者可以不限量的取出患者的干細胞，它們最終可分化為任何細胞，從而修復(fù)或替換人體。

　　在這個設(shè)想成為現(xiàn)實之前，Melton想更多地學(xué)習(xí)關(guān)于疾病是如何發(fā)生的。iPS細胞也可能那樣發(fā)生。在很早之前，通過細胞培養(yǎng)他第一次觀察到了1型糖尿病患者的細胞是如何從胚胎狀態(tài)發(fā)育成胰腺細胞的。對于其他疾病應(yīng)該也是一樣的。“有一個很好的理由來解釋為什么我們無法治療像帕金森這樣的疾病，”Melton說，“這是因為直到人們表現(xiàn)出癥狀了我們才發(fā)現(xiàn)它才去觀察去研究。病因早已消失，只是看到了疾病的最終階段而已。”不久，疾病的主要過程將顯現(xiàn)出來，每個階段在哪里出了錯都將成為新藥的靶目標(biāo)。“這對我們研究生物發(fā)育是個極大的改變，”舊金山加州理工學(xué)院再生醫(yī)學(xué)院的主任Arnold Kriegstein博士說，“我想這真是一個要改變醫(yī)學(xué)的契機。”

　　然而，細胞逆轉(zhuǎn)的真正力量不會隨著干細胞而停止。今年夏天，Melton再一次戲弄了生物規(guī)律，他培養(yǎng)出一批“創(chuàng)造歷史細胞”，它們可以在根本不再需要干細胞的情況下轉(zhuǎn)化為胰腺細胞，替代那些不能產(chǎn)生胰島素的胰島。他思考到，為什么我們需要清除一個成熟細胞的所有遺傳表型？如果可能逆轉(zhuǎn)細胞到胚胎狀態(tài)，在有些情況下只需簡單的逆轉(zhuǎn)一部分而達到修復(fù)的目的，這樣不是更有效率嗎？通過小鼠的細胞獲得了產(chǎn)胰島素的胰腺細胞，即我們所說的胰島，這就是Melton所做的。“這個概念就是你看到所有的細胞都具有作為治療用途的潛能，而不僅僅是干細胞，”Scadden說，“每個細胞都是你的資源。”

　　成功治療帕金森或者糖尿病是很有希望的，但這個可能性的實現(xiàn)還有很長的路要走。即使iPS細胞被證明是安全的，以及適合用于最終替代患者體內(nèi)的損傷細胞。確保安全意味著需要清除像Yamanaka所使用的可能致癌的危險基因和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。Melton的團隊已經(jīng)使用化學(xué)藥物替換了兩個基因，他自己將在近幾年將要參與清除余下的一個基因。有一個這樣的暗示，即iPS細胞的短期簡化發(fā)育會與胚胎期的正常發(fā)育的細胞在某種程度上有所不同。小鼠的胚胎干細胞可以產(chǎn)生一個新的小鼠克隆；動物的iPS細胞的成就在目前為止還有一些不盡如人意，懷孕中期會流產(chǎn)，提示可能有些和發(fā)育相關(guān)的線索沒有注意到。“這的確使我小心謹慎。”Eggan說。

　　即使iPS細胞植入患者體內(nèi)后沒有像胚胎干細胞一樣穩(wěn)定和具有多功能性，但它們也仍然是一個很有力的研究工具。如果沒有其他的材料，它們將為我們打開一扇窗，讓我們看到值得注意的生物可塑性，開辟了一條如何修復(fù)或替代損傷組織的新思路，使我們有可能治療或治愈疾病。“這是個精彩的時代，”Scadden說，“系好安全帶，因為行駛的速度太快了。”

　　對Sam Melton和Emma Melton這樣的患者而言，這樣的行為能讓他們不再用胰島素泵和胰島素的注射幫助控制血糖成為可能。“我很確定如果可以治愈這個疾病的話，我的生活將會發(fā)生多大的改變。”Sam說。他的父親尖銳的提醒干細胞和逆轉(zhuǎn)化科學(xué)還遠不能提供治愈疾病的保證。但他最初對科技力量的信心并沒有減弱。“我們知道的關(guān)于干細胞的一切都告訴我們這是一個有力的工具，”他說，“如果我們讓它衰退或消失是遺憾的。”Melton就是這樣一個人，不會讓這樣的事發(fā)生。

　　科學(xué)發(fā)展過程

　　十年的困難與突破

　　1998

　　威斯康辛州的James Thomson分離出人體胚胎干細胞

　　2001

　　布什總統(tǒng)限制人類胚胎干細胞研究的聯(lián)邦基金

　　2004

　　哈佛的Douglas Melton使用自己的基金培養(yǎng)出70多種胚胎干細胞系，為世界上的研究者們提供細胞的復(fù)制品。

　　2006

　　京都大學(xué)的Shinya Yamanaka在沒有使用胚胎干細胞的情況下，逆轉(zhuǎn)小鼠皮膚細胞，培養(yǎng)出第一例誘導(dǎo)多向分化潛能干細胞(iPS)或干細胞。他只用了四個基因，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體導(dǎo)入皮膚細胞的基因組內(nèi)。

　　2007

　　Yamanaka和Thomson分別培養(yǎng)出第一個人iPS細胞。

　　2008

　　七月

　　哈佛的Kevin Eggan使用通過患有肌萎縮側(cè)索硬化的老年女性的運動神經(jīng)中培養(yǎng)出第一例患者特異性iPS細胞。

　　八月

　　Melton避免使用干細胞并且轉(zhuǎn)化小鼠胰腺細胞類型使之可以產(chǎn)生胰島素。

　　九月

　　哈佛的Konrad Hochedlinger在小鼠體內(nèi)使用普通感冒病毒培養(yǎng)出iPS細胞，而沒有使用逆轉(zhuǎn)錄病毒，這對該技術(shù)能夠在人體上使用意義重大。

　　十月

　　Melton的團隊使用化學(xué)藥物替換四個基因中的兩個致癌基因，從而培養(yǎng)出人iPS細胞。在iPS細胞植入人體之前，這四個基因都必須清除。

　　十月

　　Yamanaka使用了更安全的DNA質(zhì)粒代替逆轉(zhuǎn)錄病毒載體培養(yǎng)出小鼠iPS細胞。